Фон

Эзетимиб холестеринді сіңірудің күшті және жаңа ингибиторы болып табылады [1].

Холестерин липидті молекула болып табылады және мембраналардың құрылымдық тұтастығы мен өтімділігін құру және қолдау үшін қажет.Сондай-ақ, ол D витаминінің, өт қышқылдарының және стероидты гормондардың прекурсоры ретінде қызмет етеді.

Каротиноидпен (1 мкм) инкубацияланған сараланған Caco-2 жасушаларында эзетимиб (10 мг/л) ɑ-каротин мен β-каротинді 50% тежеу ​​арқылы каротиноидтардың тасымалдануын тежеді.Сондай-ақ ол β-криптоксантин, ликопен және лютеин: зеаксантин (1:1) тасымалдануын тежейді.Бұл ретте эзетимиб холестеринді тасымалдауды 31%-ға тежеген.Эзетимиб SR-BI беттік рецепторларының, ATP байланыстыратын кассеталық тасымалдаушының, A субфамилиясының (ABCA1), Ниман-Пик типті C1 Like 1 ақуызының (NPC1L1) және ретиноидты қышқыл рецепторының (RAR)γ, стеролды реттейтін элементті байланыстыратын SREBP ақуыздарының экспрессиясын төмендетті. -1 және SREBP-2 және бауырдың X рецепторы (LXR)β [3].

Аполипопротеин Е нокаут (apoE-/-) тышқандарда эзетимиб (3 мг/кг) холестериннің сіңуін 90%-ға тежеген.Эзетимиб қан плазмасындағы холестеринді төмендетеді, HDL деңгейін жоғарылатады және атеросклероздың дамуын тежейді [1].Адамдарға жүргізілген зерттеулердің III фазасында Эзетимиб (10 мг) LDL холестеринінің, жалпы холестериннің және триглицеридтердің деңгейін айтарлықтай төмендетті және HDL холестерин деңгейін жоғарылатты [2].

Анықтамалар:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L және т.б.Эзетимиб, холестеринді сіңірудің күшті тежегіші, ApoE нокаут тышқандарында атеросклероздың дамуын тежейді.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Эзетимибтің ашылуы: рецептордың сыртынан көрініс.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].A кезінде, Доусон HD, Харрисон EH.Эзетимибпен өңделген Caco-2 жасушаларында каротиноидтардың тасымалдануы төмендейді және липидті тасымалдаушылардың SR-BI, NPC1L1 және ABCA1 экспрессиясы төмендейді.Дж Нутр, 2005, 135(10): 2305-2312.

Сипаттама

Эзетимиб (SCH 58235) холестеринді сіңірудің күшті тежегіші болып табылады.Эзетимиб - Niemann-Pick C1 тәрізді1 (NPC1L1) ингибиторы және күшті Nrf2 активаторы.

In Vitro

Эзетимиб (Эзе) цитотоксикалық әсер етпестен күшті Nrf2 активаторы ретінде әрекет етеді.Эзетимиб люцифераза репортер талдауы көрсеткендей, Nrf2 трансактивациясын күшейтеді.Эзетимибе сонымен қатар Hepa1c1c7 және MEF жасушаларында GSTA1, гемоксигеназа-1 (HO-1) және Nqo-1 сияқты Nrf2 мақсатты гендерін жоғары реттейді.Эзетимиб Nrf2+/+ MEF жасушаларында Nrf2 мақсатты гендерін жоғары реттейді, ал бұл индукция Nrf2-/- MEF жасушаларында толығымен блокталады.Бірге алғанда, Ezetimibe ROS-тәуелсіз [1] жаңа Nrf2 индукторы ретінде әрекет етеді.Адамның huh7 гепатоциттері Эзетимибпен алдын ала өңделеді (10μM, 1 сағ) және бауыр стеатозын индукциялау үшін пальмитин қышқылымен (PA, 0,5 мМ, 24 сағ) инкубациялады.Эзетимибпен емдеу PA жоғарылаған триглицеридтердің (TG) деңгейін айтарлықтай төмендетеді, бұл біздің жануарларды зерттеуге сәйкес келеді.PA емдеу ATG5, ATG6 және ATG7 мРНҚ экспрессиясының шамамен 20%-ға төмендеуіне әкелді, ол Эзетимибпен емдеу арқылы жоғарылады.Сонымен қатар, Эзетимибпен емдеу LC3 ақуызының көптігінің PA-индукцияланған төмендеуін айтарлықтай арттырды[2].

MCE бұл әдістердің дәлдігін тәуелсіз растаған жоқ.Олар тек анықтама үшін.

Эзетимиб (Эзе) қабылдау метионин және холин тапшылығы бар (MCD) диетасымен қоректенетін тышқандардың бауыр салмағын төмендетеді.Бұл Эзетимибтің бауыр стеатозына пайдалы әсеріне сәйкес келеді.Бауыр гистологиясы MCD диетасындағы тышқандарда айқын бірнеше макровезикулярлы май тамшыларын көрсетеді, бірақ Эзетимибпен емдеу бұл тамшылардың саны мен өлшемін айтарлықтай азайтады.Сонымен қатар, MCD диетасымен қоректенетін тышқандардағы бауыр фиброзы Эзетимиб [1] арқылы айтарлықтай әлсіретеді.Эзетимибпен емделген OLETF егеуқұйрықтарында қан мен бауыр липидтерінің деңгейі, соның ішінде TG, бос май қышқылдары (FFA) және жалпы холестерин (ТС) айтарлықтай төмендеді.Сонымен қатар, OLETF егеуқұйрықтарында Ezetimibe айтарлықтай төмендетілген LETF жануарларына қарағанда глюкоза, инсулин, HOMA-IR, TG, FFA және TC сарысулық деңгейлері жоғарырақ.Сонымен қатар, гистологиялық талдау OLETF бақылау егеуқұйрықтарында гепатоциттерде жасы бойынша сәйкес келетін LETO бақылауларына қарағанда үлкенірек липидтік тамшыларды көрсеткенін көрсетті, олар Эзетимибті енгізу арқылы әлсіретеді[2].

Сақтау

Химиялық құрылымы