Препаратталидомид1960 жылдары еске түсірілді, себебі ол жаңа туған нәрестелерде жойқын ақауларды тудырды, бірақ сонымен бірге ол шашыраңқы склерозды және басқа қан ісіктерін емдеу үшін кеңінен қолданылды және химиялық туыстарымен бірге екі ерекше ақуыздың жасушалық жойылуына ықпал ете алады. Кәдімгі «дәрі-дәрмексіз» белоктар (транскрипция факторлары) тобы, олардың белгілі бір молекулалық үлгісі, C2H2 мырыш саусақ мотиві бар.

«Science» халықаралық журналында жарияланған жақында жүргізілген зерттеуде, MIT Боулдер институтының және басқа институттардың ғалымдары талидомид пен онымен байланысты препараттар зерттеушілерге шамамен 800-ге жуық адамға бағытталған ісікке қарсы қосылыстардың жаңа түрін жасау үшін бастапқы нүкте бола алатынын анықтады. бір мотивті бөлісетін транскрипция факторлары. Транскрипция факторлары ДНҚ-мен байланысады және көбінесе белгілі бір жасуша түрлеріне немесе тіндеріне тән бірнеше гендердің экспрессиясын үйлестіреді; бұл белоктар қателескен кезде көптеген қатерлі ісік ауруларымен байланысты, бірақ зерттеушілер оларды дәрілік препараттарды әзірлеуге бағыттау қиын болуы мүмкін екенін анықтады, өйткені транскрипция факторлары есірткі молекулалары олармен тікелей байланыста болатын жерлерді жиі өткізіп жібереді.

Талидомид және оның химиялық туыстары помалидомид пен леналидомид цереблон деп аталатын ақуызды - C2H2 ZF бар екі транскрипция факторларын: IKZF1 және IKZF3 қосу арқылы нысанаға жанама түрде шабуыл жасай алады. Цереблон - бұл E3 ubiquitin ligase деп аталатын ерекше молекула және жасушалық қан айналымы жүйесі арқылы ыдырауы үшін арнайы ақуыздарды белгілей алады. Талидомид және оның туыстары болмаған жағдайда цереблон IKZF1 және IKZF3-ті елемейді; олардың қатысуымен бұл транскрипция факторларын тануға және оларды өңдеу үшін таңбалауға ықпал етеді.

үшін жаңа рөлбұлежелгіесірткі

Адам геномы C2H2 ZF мотивіндегі белгілі мутацияларды көтере алатын IKZF1 және IKZF3 сияқты шамамен 800 транскрипция факторларын кодтауға қабілетті; Дәрілік заттарды дамытуға көмектесетін нақты факторларды анықтау зерттеушілерге басқа ұқсас транскрипция факторларының талидомид тәрізді препараттарға сезімталдығын анықтауға көмектеседі. Егер талидомидке ұқсас препарат бар болса, зерттеушілер ақуыз миы бақылаған C2H2 ZF қасиеттерін анықтай алады, содан кейін оларталидомид, помалидомид және леналидомид ұялы модельдердегі 6,572 арнайы C2H2 ZF мотив нұсқаларының деградациясын тудыру үшін. Соңында зерттеушілер C2H2 ZF бар алты ақуызды анықтады, олар осы препараттарға сезімтал болады, олардың төртеуі бұрын талидомид пен оның туыстарының нысанасы болып саналмаған.

Содан кейін зерттеушілер транскрипция факторлары, цереблон және олардың талидомидтері арасындағы өзара әрекеттесу механизмдерін жақсы түсіну үшін IKZF1 және IKZF3 функционалдық және құрылымдық сипаттамасын орындады. Сонымен қатар, олар басқа транскрипция факторларының препараттың қатысуымен цереблонмен түйісетінін болжауға болатындығын білу үшін 4 661 мутациялы компьютерлік модельдерді іске қосты. Зерттеушілер талидомидтәрізді препараттардың сәйкес модификацияланған препараттары цереблонды C2H2 ZF транскрипция факторының нақты изоформаларын оның мақсатын өзгерту үшін белгілеуге итермелеуі керек екенін көрсетті.